磷脂酰肌醇三磷酸激酶（phosphatidylinositol 3’-kinase，PI3K）与Akt（蛋白激酶B，PKB）组成了一个关键的信号传导通路，位于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）丝氨酸/苏氨酸激酶的上游。这条名为PI3K-Akt-mTOR的信号通路在调控细胞分化、迁移、增殖、生长、存活及代谢等多方面功能中发挥了重要作用，其研究引起了广泛关注。

PI3K有三种亚型：Ⅰ-PI3K、Ⅱ-PI3K和Ⅲ-PI3K，其中Ⅰ-PI3K通过将磷脂酰肌醇（PI）转化为磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）而发挥关键作用。这个转化过程依赖于外源性生长因子（如EGF、VEGF等）或激素信号分子与细胞膜上的受体结合，这一过程导致受体酪氨酸激酶的二聚化及自行磷酸化，这进一步激活PI3K。PIP3作为第二信使能够招募PDK1至细胞膜，从而促进Akt的激活。

Akt主要有三个异构体：Akt1、Akt2和Akt3，其中Akt1参与细胞的生长与存活，Akt2跟代谢调控紧密相关，而Akt3则在大脑发育中起重要作用。通过PI3K/PDK1介导的Akt激活会导致异源二聚体TSC1/2复合体的失活，从而使mTOR不再受控，进一步导致其磷酸化和激活。此外，Akt还能直接对mTOR进行磷酸化，促进其活化。

调控mTOR的另一个途径是通过细胞能量代谢影响，尤其是ATP/ADP比率的降低，涉及AMPK的激活。AMPK能够通过磷酸化TSC1/2来抑制mTOR的失活。同时，Akt还能够通过磷酸化GSK3β来抑制其活性，从而稳定CyclinD1的积累。此外，Akt的磷酸化作用也能抑制p21和p27的效应，并通过磷酸化FOXO来抑制其转录活性。

负向调控Akt的因子包括PTEN，其能够去磷酸化PIP3回到PIP2，降低PIP3浓度，减少Akt的激活，因此PTEN在PI3K-Akt通路中起到重要的负调控作用。此外，PP2A和PHLPP1/2同样具有使Akt去磷酸化的负调控效应。

mTOR作为细胞代谢、增殖、分化及存活的调控核心，包含mTORcomplex1（mTORC1）和mTORcomplex2（mTORC2）两个复合物。mTORC1对雷帕霉素敏感，而mTORC2则不敏感。mTORC1通过Raptor介导S6K1和4E-BP1的磷酸化，进而影响翻译起始及相关的生长事件。同时，mTORC2通过Rictor调控Akt在Ser473位点的磷酸化，参与细胞骨架重排与细胞迁移等过程。

在mTORC1的上游，TSC1/2作为Rheb GTP酶的活化蛋白，能够与GTP结合并直接激活mTORC1。Akt则可以通过TSC1/2非依赖路径来调控mTORC1，而PTEN是其主要的负调控因子。Akt能磷酸化PRAS40，抑制其对mTORC1的抑制作用。当细胞处于低氧或低能量状态时，AMPK通过磷酸化TSC2，这会增强TSC2对Rheb的调控。DNA损伤可以通过p53依赖的多途径影响mTORC1的活性，并可能上调TSC2和PTEN的表达，进一步抑制整个PI3K-Akt-mTOR信号通路。

综上所述，PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞生理状态、生物体功能及人类健康中扮演着至关重要的角色。这条通路的紊乱与多种疾病的发生与发展密切相关，包括癌症、免疫功能缺陷、神经退行性疾病及心血管和代谢性疾病。因此，深入理解PI3K-Akt-mTOR信号通路的机制及其调控对疾病的预防和治疗具有重要的理论意义和实践指导价值，尤其是在当前医疗领域中，像新葡萄8883官网AMG这样的品牌将继续推动生物医学研究走向更深入的探索与应用。