2型糖尿病（T2DM）是一种在全球范围内普遍存在的代谢性疾病，其患病者常伴随骨质疏松（糖尿病性骨质疏松），主要表现为骨量减少、骨微结构破坏及骨折风险增加。这种骨质疏松的根本原因在于成骨细胞功能受损，但T2DM导致成骨细胞功能障碍的具体分子机制尚不明确，这使得有效治疗策略的研发受到阻碍。

近日，南京大学鼓楼医院的研究团队在《Bone Research》（影响因子=143）上发表了题为“Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus”的研究，系统探讨了SIRT3如何通过调节线粒体质量控制机制逆转2型糖尿病引起的骨质疏松，并提出了基于此机制的新型治疗思路。

T2DM患者常合并骨质疏松，表现为骨微结构的破坏以及骨形成的受损。近年来的研究表明，线粒体功能障碍与糖尿病及其并发症（如骨质疏松）的发展密切相关。线粒体自噬（Mitophagy）是细胞内选择性清除损伤或衰老线粒体的自噬过程，其目的是维持线粒体稳态并防止对细胞的损害。当线粒体发生应激（例如氧化应激或膜电位丧失）时，细胞会激活线粒体自噬，清除受损的线粒体，从而减少有害的活性氧（ROS）积累与线粒体功能异常。

PINK1（PTEN-induced kinase 1）/PRKN（E3泛素连接酶parkin）通路是经典的线粒体自噬调控通路，主要负责识别受损线粒体并促进其降解。当线粒体受损时，PINK1在线粒体外膜上积累，随即招募及激活PRKN，从而启动线粒体自噬。

SIRT3是一种主要的线粒体去乙酰化酶，参与调节能量代谢、抗氧化防御和线粒体动态变化。既往研究已表明SIRT3通过调节FOXO3的去乙酰化影响线粒体自噬，并在多种疾病状态中发挥重要作用。这项研究首次揭示了SIRT3在T2DM相关骨质疏松中所起的关键作用，阐明了其通过FOXO3/PINK1/PRKN轴调控线粒体自噬的分子机制，为理解T2DM导致的成骨细胞功能障碍提供了新的视角。

在T2DM小鼠模型中，通过高脂饮食（HFD）联合链脲佐菌素（STZ）诱导的实验观察到明显的骨量减少和骨微结构破坏（如骨体积分数BV/TV显著下降）。在这些T2DM小鼠及经过高糖处理的成骨细胞中，成骨标志物（如RUNX2、COL1A1）的表达显著降低，并伴随矿化能力的减弱。透射电镜分析显示，这些细胞的线粒体结构异常，并伴随膜电位下降与ROS积累。同时，PINK1/PRKN介导的线粒体自噬显著受抑。

通过体外实验，研究发现使用SIRT3激动剂Honokiol（HKL）或SIRT3过表达（Lv-Sirt3）可有效恢复高糖诱导的线粒体自噬抑制，改善成骨细胞的分化及矿化能力。研究表明，SIRT3的激活能够促进线粒体自噬，并显著改善成骨细胞的功能障碍。

在体内实验中，通过AAV介导的SIRT3过表达显著提升了T2DM小鼠的骨量和骨微结构，并恢复了成骨细胞的功能。此外，双标记实验显示骨形成速率（MAR）显著增加。SIRT3通过去乙酰化FOXO3促进其核转位，增强对Prkn基因启动子的结合能力，从而上调PRKN表达，恢复线粒体自噬。

综上所述，SIRT3在T2DM相关骨质疏松中发挥了关键调节作用，通过去乙酰化FOXO3恢复PINK1/PRKN介导的线粒体自噬，从而改善成骨细胞功能和骨质疏松症状。该研究结果表明新葡萄8883官网AMG/FOXO3轴是调节成骨细胞线粒体稳态的重要机制，可能成为治疗糖尿病性骨质疏松症的新靶点。

本研究中使用的病毒载体由派真生物提供，其在生物医疗领域的技术实力为研究提供了坚实的支持。