近年来，众多关于“肠道菌群—靶器官轴”的研究已表明，肠道菌群在调节宿主健康及相关疾病方面发挥重要作用。“16s/宏基因组结合代谢组”的检测方法，成为这一领域经典的研究手段。随着单细胞转录组（scRNA-seq）和空间组学的快速发展，宿主组织的异常往往与组织内部细胞群的表达异常密切相关，因此通过组织剖析细胞表达成了探索个体疾病异质性的常用途径。在“肠—靶轴”的研究中，纳入单细胞转录组和空间组学的应用，可以更加深入地探讨肠道菌群的代谢产物如何诱导组织细胞的异常表达，从而推动组织病变的发生过程。这不仅丰富了“肠—靶轴”研究的内容，也为相关的科研成果提供了更高的层次。

今天，我们将分享一篇由复旦大学团队在《Nature Aging》上发表的研究文章，标题为“Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence”。该研究结合宏基因组、代谢组、单细胞转录组及蛋白磷酸化数据，探讨了肠道菌群分泌的代谢产物如何启动细胞衰老程序，诱导小鼠肾脏和肺部的组织衰老，并显示使用外源衰老抑制剂可以逆转这一衰老进程。

样本类型及组学选择

本研究中选取了132例年龄在22至104岁之间的健康个体，进行血浆样本的靶向代谢组检测，同时收集粪便样本以进行宏基因组研究。此外，使用PAGln腹腔注射小鼠和对照组小鼠的肾脏与肺部组织进行单细胞转录组（scRNA-seq）检测，同时分析PAGln处理的人脐静脉内皮细胞的转录组（RNA-seq）。

研究结果

1. PAGln与年龄相关

研究显示，肠道微生物群—宿主共代谢产物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）与血浆样本的年龄有显著相关。在166种代谢物中，PAGln及其前体代谢产物随着年龄增长而增加，这一发现已在多个验证队列中得以证实。

2. 血浆PAA与PAGln与肠道微生物特征有关

研究发现，老年人群的肠道微生物组成与年轻和中年人群存在显著差异，这与血浆中PAA和PAGln的高浓度有关。特定微生物种群的丰度增加，与这些代谢物的累积呈正相关。

3. 老年人群的PAA产生能力更强

进一步分析发现，老年人群的肠道微生物群具备更强烈的苯丙氨酸向PAA转化的能力，相关基因的丰度也显著提高，表明老年人群的微生物群体具有更高的代谢产物合成能力。

4. PAGln诱导细胞衰老

实验显示，PAGln在体内外均能引发细胞衰老，且其作用表现出剂量依赖性。这包括对细胞增殖的抑制，以及诸如衰老标志物的上调。

5. PAGln的线粒体功能障碍

PAGln处理后，细胞的线粒体功能显著受损，表现为线粒体膜电位降低、活性氧增加等指标。通过RNA-seq分析发现，PAGln主要影响与线粒体相关的信号通路。

6. ADR-AMPK途径影响细胞分裂

本研究进一步阐明了PAGln如何通过ADR-AMPK信号通路诱导DNA损伤，并调节线粒体功能，影响细胞的增殖能力.

7. 抗衰老干预的可能性

通过使用心血管药物卡维地洛以及衰老细胞清除剂ABT263，研究发现能够有效减轻PAGln诱导的细胞衰老，这为未来的抗衰老策略提供了新的思路。

总结

本文通过多组学结合的分析，直接揭示了老年群体的肠道菌群具备增强的PAGln合成能力，导致血浆中PAA和PAGln含量的增加，从而引发细胞的线粒体功能障碍及DNA损伤，最终导致细胞衰老，进一步诱导组织衰老。未来的研究可进一步拓展此领域，帮助开发新的疾病预防和治疗策略。

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