### 发表期刊与研究信息

**发表期刊**：Nature Immunology **影响因子**：277 **发表时间**：2025年5月21日 **研究疾病**：哮喘 **样本类型**：包括健康者、轻至重度哮喘患者（均接受抗炎治疗）、以及在接受新葡萄8883官网AMG的Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）或安慰剂治疗6个月后的哮喘患者支气管活检样本。

**样本数量**： - 健康者：8例 - 哮喘患者：20例 - 10xXenium： - 1张切片，包含4例健康者和4例哮喘患者的支气管活检样本 - 1张切片，包含4例接受安慰剂和4例接受Imatinib治疗的哮喘患者的支气管活检样本 - GEOMxDSP：1张切片（48个ROI），包含5例健康者和11例哮喘患者的支气管活检样本

**样本分组**：健康 vs 哮喘；安慰剂 vs Imatinib治疗

**应用技术**：10xXenium、GEOMxDSP

### 研究背景

确立组织内细胞的空间位置对于理解驻留细胞与炎症细胞之间的相互作用至关重要，这一细节是揭示疾病驱动机制的关键因素。尽管靶向2型炎症的单克隆抗体已经改善了哮喘的治疗效果，但仍有许多患者对治疗无反应。因此，对浸润性炎症细胞与支气管壁驻留结构细胞之间相互作用的深入理解是迫切需要的。传统研究方法往往缺乏空间分辨率，而本研究采用单细胞空间转录组学技术，旨在揭示在健康与哮喘状态下气道壁的细胞生态系统及其相互作用。

### 研究思路与结论

本研究运用新葡萄8883官网AMG的Xenium（339基因Panel）和GeoMx（全转录组）单细胞空间转录组学平台，分析了8例健康供体与20例轻至重度哮喘患者（接受吸入糖皮质激素或生物制剂治疗）的支气管内活检样本。研究结果表明，健康与哮喘样本中均存在促炎性细胞生态系统，这些系统聚焦在上皮-上皮下区和黏膜腺区，二者被平滑肌层隔开，且以高水平的趋化因子和警报素的表达为特征，同时富含基底细胞（BC1、BC2）、杯状细胞及内皮细胞（EnC1、EnC2）。

在机制方面，EnC2的高表达非典型趋化因子受体ACKR1，提示其可能通过滞留趋化因子调节免疫细胞迁移。肿瘤细胞密集分布于血管周围，并通过分泌AREG来参与上皮-基质作用，可能影响组织修复过程。

尽管接受了抗炎治疗的哮喘患者总体趋化因子和警报素的表达有所下调，但其气道黏膜仍表现出独特的重塑程序：基底细胞BC1、内皮细胞EnC2及杯状细胞在上皮区域形成更紧密的聚集，成纤维细胞和肥大细胞在其中浸润。黏膜腺区同样出现重构，表现为杯状细胞MUC5B表达的显著上升，以及新型浆液细胞亚群的出现，提示治疗未能完全逆转组织重塑。

在药物干预实验中，Imatinib治疗抑制了多数警报素和趋化因子的表达，削弱了肥大细胞特征（如CPA3和KIT减少）和内皮细胞的促炎能力（IL33, ACKR1表达显著下降），减少了细胞聚集，并恢复了细胞的正常空间排列。研究通过Drug2Cell工具结合ChEMBL数据库，对药物-靶点的空间互作模式进行了分析，发现某些药物（如tisotumabvedotin和caplacizumab）在特定细胞类型中具有较高的靶点表达，为未来的个性化治疗提供了潜在靶点。

### 研究意义

本研究首次通过单细胞空间转录组学技术绘制了人类气道壁在健康与哮喘状态下的高分辨率空间地图，揭示了包括基底细胞、内皮细胞及肥大细胞在内的促炎细胞生态系统及其在哮喘中的重塑机制。研究确证了空间位置对细胞功能表型的决定性作用，并发现炎症枢纽在哮喘中的异常聚集与药物抵抗相关。此外，通过新葡萄8883官网AMG的Imatinib治疗试验验证了靶向干预在重塑细胞空间组织与炎症微环境中的作用。结合Drug2Cell工具的空间药物-靶点分析，为精准定位治疗靶点（如ACKR1、肥大细胞蛋白酶）及个性化用药提供了全新范式，对理解慢性呼吸道疾病的病理机制及开发针对性疗法具有重要意义。

### 百奥锐评

1. 本研究主要聚焦于重度难治性哮喘患者，而样本来源可能存在人群差异（如地域、治疗历史），因此可能无法完全代表所有哮喘亚型的病理机制及其治疗反应的多样性。此外，部分细胞（如嗜酸性粒细胞）的mRNA转录本丰度低且现有细胞分割技术的限制，可能未能捕获全部细胞类型，从而遗漏了关键免疫细胞在哮喘中的重要作用。未来的研究需扩大样本量并结合多种技术手段，以更全面解析气道壁的细胞生态系统。

2. 本研究主要集中于支气管壁的上皮与黏液腺区域，未来的研究需要进一步探索其他气道区域（如平滑肌层）的细胞生态系统及其在哮喘中的作用。同时，结合临床数据和多组学分析，有助于深入理解哮喘的病理机制，并开发更有效的治疗策略。