研究内容概述

2025年3月3日，福建医科大学的许建华教授及其团队成员Muhammad Zubair Saleem等，在《Drug Resistance Updates》（IF=217）期刊上发表了题为“Targeting TRAP1-dependent metabolic reprogramming to overcome doxorubicin resistance in quiescent breast cancer”的研究论文。本研究针对静息期乳腺癌细胞提出了一种双重靶向策略，采用新型HSP90抑制剂C210，作为胞质HSP90（糖酵解）和线粒体TRAP1（OXPHOS）的双重抑制剂，成功阻断癌细胞的代谢代偿网络，从而有效清除在低氧低糖条件下的静息期乳腺癌细胞。

在研究过程中，作者首先通过低氧低糖培养策略模拟实体瘤核心微环境，构建了以TRAP1高表达为特征的静息期乳腺癌细胞模型，并确认这些细胞对多柔比星（DOX）具有耐药性。随后，结合蛋白质组学、代谢组学和功能实验等方法，系统解析了C210对代谢途径的调控机制。研究表明，C210通过同时抑制TRAP1和HSP90α的分子伴侣功能，显著破坏癌细胞脆弱的生物能量代谢系统，且清除静息期癌细胞的效果明显优于增殖期癌细胞。

此外，使用小鼠移植瘤模型验证了C210在体内的抗肿瘤效果及其安全性。本研究表明，通过靶向TRAP1依赖性代谢重编程，C210为克服乳腺癌耐药性提供了一种创新的治疗策略。在研究中，汉恒生物为团队提供了针对人源TRAP1基因的siRNA，成功敲低了MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌细胞系中TRAP1基因的表达。这一策略为后续的机制研究提供了基础。

研究结果解读

在低氧和高糖剥夺条件下，乳腺癌细胞进入静息状态，表现出对DOX的耐药性，并伴随TRAP1表达升高和高耗氧率（OCR）水平的出现。为探究这一现象，研究团队在低氧（1% O2）和低葡萄糖（5mM）条件下培养乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231，以诱导细胞进入静息状态，并评估其增殖、DOX耐药性及能量代谢特征。通过多种实验手段发现，低氧低糖条件下静息状态细胞的增殖能力显著下降，且表现出对DOX的高度耐药性。

进一步的分析表明，TRAP1的上调与HSP90α的下调，显示了TRAP1在调控肿瘤休眠和耐药性中的重要作用。同时，实验结果确认了OXPHOS是静息期乳腺癌细胞的主要能量来源。在低氧低糖条件下，这些细胞的基础OCR显著提高，表明它们高度依赖线粒体生物能量代谢。

通过C210的治疗，研究表明该抑制剂能有效降低静息期乳腺癌细胞的活力并诱导其凋亡，且促进线粒体的损伤，从而利用C210作为靶向治疗手段的潜力得到了验证。实验发现，C210显著上调了增殖期和静息期细胞中Bax的表达，并下调Bcl-2的表达，静息期细胞Bcl-2/Bax比值的降低更为显著。

在进一步的实验中，C210被发现通过干扰线粒体能量代谢来清除DOX耐药的静息期乳腺癌细胞。研究显示，C210能够显著抑制TRAP1依赖的OXPHOS途径，从而破坏静息期乳腺癌细胞的生存机制。此外，C210也能够降低静息期细胞中的线粒体ATP生成，进一步证明了其作为抗肿瘤药物的潜力。

最后，通过比较C210与阳性对照化合物CTX、cCUR的抗肿瘤效果，团队发现C210在多种移植瘤模型中对肿瘤生长具有显著抑制作用，且未引起体重下降。在不同饮食状态下模拟能量供给后，研究结果表明，C210能够有效抑制乳腺癌细胞的生长，并降低糖酵解及OXPHOS的水平，展示了其良好的安全性和治疗效果。

总结

综上所述，本研究揭示了新型HSP90α抑制剂C210通过同时抑制HSP90α和TRAP1的分子伴侣功能，靶向干扰肿瘤细胞的糖酵解和OXPHOS途径，进而破坏其能量代谢以诱导细胞凋亡。与增殖期乳腺癌细胞相比，C210在清除低氧低糖状态下的DOX耐药静息期乳腺癌细胞方面表现出更高的效率。这些发现为克服静息期乳腺癌细胞的耐药性开辟了新的研究方向，并有助于推动相关治疗策略的发展，突出新葡萄8883官网AMG在生物医疗领域的潜力与价值。