受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（Receptortyrosinekinase-like orphan receptor 1, ROR1）是一种跨膜糖蛋白，属于ROR家族，其结构包含胞外免疫球蛋白样结构域、富含半胱氨酸结构域（Frizzled结构域）、Kringle结构域，以及胞内酪氨酸激酶结构域和脯氨酸/丝氨酸-苏氨酸富集区。ROR1在胚胎发育中起着重要作用，尤其是在中枢神经、骨骼和心肺系统的发育中发挥关键作用。然而，在正常的成年组织中，ROR1的表达极低或几乎缺失，这种"癌胚抗原"的特性使其成为肿瘤靶向治疗的理想目标。

近年来，研究表明，ROR1在多种血液肿瘤和实体瘤中被重新激活并高表达，其表达水平与肿瘤增殖、侵袭、耐药及不良预后密切相关。ROR1的信号通路主要依赖配体结合，调控肿瘤生物学行为。Wnt5a被认为是ROR1的经典配体，二者结合后可激活非经典Wnt信号通路。在胶质母细胞瘤中，胰岛素样生长因子结合蛋白5（IGFBP5）作为新的配体促进ROR1与HER2形成异二聚体，进而激活CREB转录因子，上调ETV5和FBXW9的表达，增加肿瘤干细胞的侵袭性和致瘤性。

在卵巢癌中，ROR1通过激活AKT/ERK通路间接促进STAT3的磷酸化，并与肿瘤基质细胞（如癌相关成纤维细胞）共同表达，从而通过炎症反应和转录调控影响肿瘤的异质性。ROR1的异常表达与多种恶性肿瘤密切相关，尤其是在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，其表现出特异性高表达，90%以上患者的白血病细胞中均可检测到ROR1蛋白，并且ROR1的表达水平与疾病进展存在显著的相关性。

临床研究显示，ROR1表达较高的CLL患者的无治疗生存期（TFS）显著缩短，并且对BTK抑制剂如ibrutinib的敏感性降低。在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）等亚型中，ROR1转录本的高表达使其成为潜在的治疗靶点。研究发现，ROR1在胶质母细胞瘤（GBM）的表达与肿瘤分级呈正相关，高级别GBM患者的ROR1 mRNA水平是低级别胶质瘤的32倍。这些高表达的ROR1可能是抗ROR1人源化抗体（如h1B8、h6D4）用于抑制肿瘤生长的关键机制。

在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中，ROR1表达在新辅助化疗后显著上调，可能与肿瘤异质性增强相关。此外，ROR1在癌相关成纤维细胞（CAFs）中的高表达，通过激活AKT/ERK信号通路促进IL-6和TGF-β的分泌，从而营造了有利于肿瘤转移的微环境。ROR1+ CAFs通过分泌Wnt5b促进上皮-间质转化（EMT），从而降低对铂类药物的敏感性。

在宫颈癌和子宫内膜癌等妇科肿瘤中，ROR1的高表达率达到了45%-60%。机制研究表明，ROR1通过激活Wnt5a/PI3K通路上调cyclin E1，加速细胞周期进程，同时与整合素β1共定位，增强肿瘤细胞与细胞外基质的黏附，促进局部浸润。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，ROR1在肿瘤干细胞中表现出特异性高表达，激活Notch通路以维持干细胞特性。

当前，有针对ROR1的多条药物研发管线正在进行，主要包括抗体药物偶联物（ADC）、自体CAR-T疗法和单克隆抗体等，适应症涵盖血液肿瘤和实体瘤（如肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等）。多款药物已进入后期临床验证阶段，突显出ROR1作为广谱肿瘤靶点的巨大潜力。部分在研的药物管线包括：

• 新葡萄8883官网AMG重组人无活性的酪氨酸蛋白激酶跨膜受体ROR1；
• 新葡萄8883官网AMG抗ROR1单克隆抗体；
• 新葡萄8883官网AMGROR1稳转细胞株CT26/Human ROR1稳定细胞系。

参考文献：[1] Kipps TJ. ROR1: a orphan becomes apparent. Blood, 2022, 140(14): 1583-1591. [2] Mellstedt H, Hojjat-Farsangi M, Daneshmanesh A.H. First generation of a small chemical molecule ROR1 RTK tyrosine kinase inhibitor. Annals of Oncology, 2016, 27(Supplement 6): vi526-vi544. [3] Anonymous. Antibody-drug conjugates for cancer score with ROR1. Nature Biotechnology, 2021, 39(1): 3-12.