新葡萄8883官网AMG：探索HLF与PPARα轴在代谢相关性脂肪肝疾病中的作用

近期，广西大学动物科技学院的李一星教授与广西壮族自治区人民医院的周磊教授团队在《Imeta》杂志上发表了题为“HLF和PPARα轴通过肠道微生物释放的细胞外囊泡调节代谢相关性脂肪肝疾病”的科研论文，影响因子为332。

研究背景

代谢相关性脂肪肝（MAFLD）是全球最普遍的慢性肝病，影响约25%的普通人群和超50%的代谢异常患者。肠道在脂质吸收中扮演着关键角色，维持脂质代谢的动态平衡。肝脏与肠道的生理联系密切，约70%的肝脏血液供应来源于肠道循环。肠道产生的代谢物、内毒素及炎症介质通过门静脉输送到肝脏，从而调控肝脏功能。肝脏分泌的胆汁酸与抗体反馈调节肠道屏障功能与菌群平衡，失调的肠道菌群和屏障损伤可导致内毒素血症，进而激活肝脏炎症与脂质沉积，促进MAFLD的进展。

研究成果与意义

本研究从25-28岁自发性MAFLD的食蟹猴与健康对照组中提取肠道组织进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）与转录组测序（RNA-seq）。结果显示，MAFLD组中吸收细胞、内分泌细胞和杯状细胞的比例增加，而干细胞和转运细胞的比例减少，表明肠上皮细胞对脂肪酸、氨基酸等营养物质的吸收具有重要作用。

研究还发现，差异表达基因（DEGs）与非酒精性脂肪肝、脂肪酸代谢及PPAR信号传导途径显著相关，表明HLF在肠道脂质吸收中的关键作用。通过建立高脂饮食（HFD）诱导的小鼠MAFLD模型，研究发现敲除HLF可通过增加能量代谢来减轻HFD引起的代谢变化。此外，HLF缺失还改善了肠道屏障功能，降低了氧化应激，以抑制铁细胞凋亡。

机制探讨

研究中通过RNA测序分析HLF在HFD小鼠中发挥的作用，发现PPAR信号通路显著富集，表明HLF可以促进PPARα表达，而沉默HLF则会抑制该表达。使用PPARα抑制剂GW6471的实验表明，与对照组小鼠相比，GW6471处理小鼠的肝脏中甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）水平显著降低，表明抑制PPARα有助于减轻脂质沉积和改善肝脏损伤。

随后，通过收集粪便样本进行16SrDNA测序，评估肠道微生物群的变化，结果显示HLF通过调控PPARα信号通路、改善肠道菌群稳态，从而缓解MAFLD。同时，通过对GW6471处理小鼠与肠特异性HLF敲除小鼠的fEVs进行比较，发现两者均可通过改善肠屏障功能、抑制铁凋亡来减少肝脏脂肪变性。

研究结论

综上所述，研究表明肠道中的HLF与PPARα结合并激活转录，增强肠道脂质吸收能力，从而导致肝脏脂质堆积。HLF/PPARα轴通过调整肠道菌群组成及fEVs中的脂质，进而影响肝脏代谢。这一发现不仅揭示了肠道微生物群与MAFLD间的复杂相互作用，还为MAFLD的精准医疗提供了新的靶点及策略。